| Las
serpientes venenosas avasallan a sus presas
inyectándoles toxinas - segregadas
por sus glándulas de veneno - al
torrente sanguíneo, provocando así
la parálisis y la muerte de las víctimas.
A mediados del siglo pasado, los científicos
brasileños Mauricio Rocha e Silva
y Sergio Ferreira, junto con el resto de
su equipo, proporcionaron al mundo uno de
los ejemplos más interesantes de
cómo la ciencia puede, efectivamente,
darle un uso, y un buen uso, al veneno de
serpiente.
En 1949, Rocha e
Silva descubrió que la inyección
del veneno de la Bothrops jararaca
(Bj) en la circulación sanguínea
de los mamíferos conduce a la producción,
en éstos últimos, de un
importante péptido bioactivo hipotensivo
denominado bradiquinina, relacionado con
el control de la presión sanguínea
y con muchos otros procesos fisiológicos
y patológicos. Más adelante,
en 1965, su alumno y colaborador, Sergio
Ferreira, descubrió que el citado
veneno no sólo genera la producción
de bradiquinina sino también la
secreción de péptidos potenciadores
de la bradiquinina (PPB). La reacción
sinérgica que se produce entre
la bradiquinina y los PPBs - que ensalzan
enormemente el efecto hipotensivo de la
primera - provoca el paro cardiaco en
la presa (habitualmente, un pequeño
mamífero).
El conocimiento de
las características farmacológicas
y moleculares de las toxinas de las serpientes
no sólo derivó en el descubrimiento
de determinadas moléculas endógenas
esenciales implicadas en la regulación
de la presión sanguínea,
sino que también constituyó
la base a partir de la cual John Vane
(hoy en día, premio Nobel) pudo
detectar la enzima angiotensina I-convertidora
(conocida por sus siglas en inglés:
ACE, de angiotensin I-converting enzyme),
que a su vez fue el punto de partida para
la creación de un fármaco
capaz de tratar la hipertensión
humana. Efectivamente, el trabajo con
toxinas de la serpiente Bj derivó
en el desarrollo del captopril, el primer
sitio activo descubierto inhibidor de
la ACE, y uno de los fármacos más
logrados para el tratamiento de la hipertensión
arterial humana. El captopril fue creado
por el Instituto Squibb en 1977. Dos años
más tarde, David Cushman y Miguel
Indetti recibirían el Premio Lasker
de Investigación Médica
Clínica por su diseño de
los inhibidores de la ACE.
Estas averiguaciones
proporcionaron los cimientos para la posterior
fundación del Centro
de Toxinología Aplicada (CAT)
en el año 2000. Se trata de una
organización investigadora multi-institucional,
con sede en el Instituto
Butantan de São Paulo (Brasil),
consagrada al estudio de las toxinas procedentes
de serpientes y otros seres vivos venenosos.
El CAT es uno de los diez centros de Investigación,
Innovación y Difusión (Centro
de Pesquisa, Inovação e
Difusão) creados por un programa
pionero de la Fundación de
Apoyo a la Investigación del Estado
de São Paulo. El objetivo del citado
programa es estimular la investigación,
difundir el conocimiento y promover la
interacción entre ciencia e industria.
Los inhibidores
de la naturaleza
A lo largo de la
evolución, las serpientes venenosas
se han ido especializando en dañar
determinadas funciones vitales de sus
presas. El veneno de las serpientes Bothrops
o Crotalus, afecta, por ejemplo, al
sistema cardiovascular y al tejido nervioso,
respectivamente, de las víctimas.
Los venenos de las serpientes, no obstante,
nunca limitan su acción a una única
molécula "diana", esto
es, no atrofian una única función
fisiológica importante de la presa.
Tanto la serpiente Bothrops como
la Crotalus producen un conjunto
de toxinas (fundamentalmente enzimas y
péptidos) que desequilibran los
niveles fisiológicos de las hormonas,
que alteran la actividad de toda una serie
de enzimas, receptores y canales de iones,
logrando así revolucionar los sistemas
cardiovasculares o nerviosos de sus víctimas.
Además, cada toxina se asocia frecuentemente
a un número de moléculas
altamente homólogas que muestran
especificidad hacia la misma "diana".
Un buen ejemplo de éstas son las
diecisiete moléculas BPP que se
encuentran en el veneno de la serpiente
Bj, cada una de las cuales exhibe
una marcada especificidad de actuación
con respecto a los sitios activos de la
ACE.
La glándula
de veneno de las serpientes puede ser
considerada el departamento de I + D de
un laboratorio farmacéutico natural,
que contribuye a la supervivencia de las
especies mutando y seleccionando las toxinas
más adecuadas de forma que se pueda
garantizar un daño suficientemente
importante en el sistema fisiológico
de las presas.
Debido a su elevada
especificidad de actuación, las
toxinas de los venenos de serpiente se
han venido utilizando, cada vez más,
como instrumentos y prototipos farmacológicos
para el desarrollo de fármacos.
Mientras que las empresas farmacéuticas
invierten millones de dólares en
la búsqueda de compuestos farmacológicos
mediante un screening intensivo
de las bibliotecas químicas, durante
millones de años, las serpientes
han estado diseñando sus propios
fármacos bloqueadores únicamente
con la única ayuda de la selección
natural.
En general, las toxinas
constituyen los principales compuestos
que se encuentran en venenos, secreciones
y otros componentes de diversas fuentes
animales, vegetales y microbiales. Las
toxinas pueden emplearse con fines defensivos
o para dañar los sistemas nervioso
y cardiovascular, provocando coagulación
sanguínea y fibrinolisis, migración
celular, procesos inflamatorios, parálisis,
etc. En el CAT, adoptamos un enfoque multidisciplinar
en nuestros estudios de las toxinas humanas.
Nuestra investigación se centra
en las siguientes áreas: aislamiento
y purificación (de toxinas), acción
farmacológica, determinación
estructural, estudios estructura-función
y repercusiones en el ámbito de
la biología molecular. Varias instituciones
brasileñas están implicadas
en esta labor investigadora centralizada
en el Instituto Butantan. El CAT también
mantiene convenios de colaboración
con instituciones de Francia, Inglaterra,
Estados Unidos, Alemania y Japón.
La transferencia
tecnológica
En Brasil, el diálogo
y la cooperación entre el mundo
académico y la industria a menudo
deja mucho que desear. Hoy por hoy, el
desarrollo tecnológico tiene lugar
casi exclusivamente en el ámbito
de las universidades. Un país puede,
si así lo decide, forjar y consolidar
su capacidad científica y técnica,
pero la madurez de un empeño de
esta envergadura exige tiempo y continuidad.
Con el fin de invertir
esta situación, el CAT ha establecido
un convenio con Coinfar, un consorcio
farmacéutico brasileño.
De acuerdo con éste, todos los
descubrimientos del CAT, ya evaluados
con vistas a la obtención de patentes,
son transferidos a un departamento de
desarrollo de fármacos, en colaboración
con Coinfar. Un buen ejemplo de los frutos
de este acuerdo de cooperación
fue el desarrollo y el testado del primer
fármaco patentado del CAT, basado
en un conjunto de péptidos antihipertensivos
procedentes del veneno de la serpiente
Bothrops jararaca. Estuvo a cargo
de su elaboración un equipo de
unos treinta científicos, que se
responsabilizaron de los ensayos clínicos
en animales, de los estudios farmacokinéticos
y de las pruebas toxicológicas,
entre otras tareas. En la actualidad,
existen otros fármacos basados
en toxinas (que afectan a la coagulación
sanguínea, al sistema cardiovascular,
a la percepción del dolor y a la
inmunodepresión, todos ellos pendientes
de ser sometidos a ensayos preclínicos)
como resultado del acuerdo entre el CAT
y Coinfar.
Para agilizar el
proceso de solicitud de patentes, el CAT
creó la Agencia
de Gestión de Innovación
Farmacéutica (AGIF), cuya función
es ayudar a los inventores a redactar
sus propuestas de patente y a buscar inversores
y convenios de cooperación. La
AGIF también ofrece cursos sobre
propiedad intelectual.
Formación
El objetivo de las
actividades educativas del CAT es formar
a profesionales altamente cualificados
en materias relacionadas con los animales
venenosos y sus toxinas, de forma que
puedan aplicar sus conocimientos en el
desarrollo de nuevos fármacos y/o
productos agroquímicos mediante
procesos biotecnológicos. Asimismo,
dado que creemos que la alfabetización
científica es esencial para el
desarrollo económico de un país,
el CAT se ha implicado activamente, junto
con el Instituto Butantan, en un programa
de bio-alfabetización en el área
de las toxinas que incluye programas de
asistencia comunitaria y actividades educativas
y culturales. El Museo
Biológico del Instituto Butantan,
por ejemplo, muestra especimenes, tanto
vivos como conservados, a en torno aL
medio millón de personas al año.
La colección herpetológica
contiene unos 60.000 ejemplares y sirve
de centro para estudios sobre la distribución,
la taxonomía y la evolución
de las serpientes.
Junto con el Instituto
Butantan, el CAT ofrece un buen repertorio
de cursos sobre varias disciplinas a unos
2000 estudiantes al año. Para ello,
el CAT cuenta con veintiún investigadores
principales y diecinueve investigadores
senior, además de con la colaboración
de varios profesores invitados que acuden
de los más variados rincones del
planeta para enseñar algunas áreas
especializados. Algunas de las disciplinas
que se ofrecen en el CAT son la biología
molecular en la toxinología, la
biología de las anfibios, animales
de laboratorio y vacunas bacterianas,
virales y recombinantes.
Las diversas disciplinas
se agrupan en función de sus campos
de aplicación. Algunos de estos
serían, por ejemplo: formación
en I+D, prevención de riesgos,
la biología de los animales venenosos
y sistemática y evolución.
Muchas materias se enseñan a distintos
niveles: desde para niños y adolescentes
y el gran público, a estudiantes
de licenciatura y de postgrado, profesores
y profesionales. Asimismo, el CAT ha publicado
ya varios libros especializados tales
como Atlantic Forest Serpents [Las
serpientes del Bosque Atlántico]
y Ecosystem of Jureia-Itatins [El
ecosistema de Juréia-Itatins] 2 .
A través de
sus múltiples acuerdos y convenios
de cooperación, la iniciativa del
CAT ha abierto nuevas oportunidades para
la innovación y para los jóvenes
científicos interesados en el campo
del desarrollo farmacéutico. Cuando
el CAT fue creado, hace ya tres años,
la industria farmacéutica brasileña
era muy escéptica en lo que se
refería a la posibilidad de utilizar
los conocimientos académicos y
el know-how científico y
técnico para generar prosperidad
e innovación. Hoy, las empresas
farmacéuticas que constituyen Coinfar
ya han contratado a algunos investigadores
y han mostrado su interés en alistar
a más jóvenes doctores.
En el CAT confiamos
en que nuestros esfuerzos combinados consigan
lanzar un nuevo sector de I+D farmacéutico
en Brasil.
Referencias:
1. P. Landers, "Drug industries big
push into technology falls short",
Wall Street Journal Eastern Edition,
24 de febrero 2004, p. A1.
2. O. A. V. Marques and W. Duleba W (eds.),
Holos Editora, Ribeirão Preto,
SP, Brasil (2004).
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